VV116 vs. Paxlovid頭對頭比較 ——突發傳染病高標準臨床試驗的艱難探索

王業明，曹彬*

中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科；國家呼吸醫學中心；中國醫學科學院呼吸病學研究院

*通訊作者

突發公共衛生事件下開展臨床試驗本身就面領諸多困難，尤其是需要與疫情搶時間，在暴發窗口期完成新藥的效力驗證，最為關鍵的就是快！這樣的臨床試驗結果將為后續該傳染病再次暴發或者大流行提供重要的參考價值。

VV116是我國首個國產靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑制劑。在2022年3至5月的上海疫情期間，研究者快速設計并開展了一項頭對頭的非劣效性臨床試驗（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前該藥物臨床試驗結果通過同行評議，于北京時間12月29日在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表[1]。該研究首次報道了omicron流行情況下使用VV116和Paxlovid對高危因素的人群癥狀改善時間的數據，可以為后續臨床試驗設計以及臨床用藥指導提供重要參考價值。

為更好理解研究初衷和臨床試驗設計，有必要先梳理一下當時臨床試驗的背景。首先，一系列高質量臨床研究相繼證明：小分子抗病毒藥物molnupiravir（莫努匹韋；發病5天內）、Paxlovid（發病5天內）和瑞德西韋（發病7天內）早期使用，可減少具有高危因素人群重癥和死亡事件發生。這些臨床試驗主要集中在2020~2021期間，主要流行delta毒株，而且大多數受試者未接種新冠疫苗。

但在VV116研究設計時，有幾個重要因素需要考慮：（1）上海的流行毒株為omicron BA.2，致病力較delta下降；（2）我國上海地區大部分人群完成了疫苗接種；（3）Paxlovid已經被我國CDE批準并被納入衛健委診療方案，成為具有高危因素人群標準抗病毒藥物。研究團隊設計了多中心隨機對照非劣效的臨床試驗，旨在評估VV116 vs. 對照藥物（輝瑞Paxlovid）對輕型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的療效。

初始臨床主要終點設置了轉重和癥狀恢復時間。研究團隊為了搶時間，妥協了部分嚴謹性，包括未開展雙盲設計（因為雙盲需要進行藥品準備）。從試驗過程文件，我們可以發現VV116臨床試驗最終放棄了雙終點，僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點。可能是由于研究團隊在試驗執行過程中發現omicron致病性下降，導致重癥事件發生概率極低。也正如預期，結果表明兩組進展為重型的受試者人數為0。

也就是說，研究團隊并非直接以癥狀改善時間作為臨床終點，進行非劣臨床試驗設計，而是原計劃以臨床轉重作為終點開展的非劣設計。奈何omicron致病性下降導致該終點無法實現，研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點。

最終VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。人口學信息和基線情況結果表明僅有23.4%未接種新冠疫苗；92.1%屬于輕型。主要終點（臨床癥狀恢復時間）結果表明，VV116 組中位癥狀恢復時間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復時間為5天（風險比，1.17；95%置信區間，1.02~1.36）。眾所周知，抗病毒藥物距離發病的使用時間，是影響藥物效果的關鍵因素。發病時間5天內使用抗病毒藥物兩組間無明顯差異。按照年齡、疫苗、疾病嚴重程度、發病時間等因素進行亞組分析，結果均與全分析集（FAS）結果保持一致，即VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復時間方面相當。病毒學結果是評估抗病毒藥物十分重要的次要臨床終點。在新冠病毒（鼻咽拭子）轉陰方面，兩組也保持了相當的水平。

從目前情況來看，靶向減少重癥發生這一適應證已經基本不可能完成。針對新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發生變化，相應的臨床癥狀也出現了不同程度改變。美國FDA在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導原則將14項癥狀作為主要終點，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個癥狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。

近期日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享臨床試驗結果也表明，倘若采用FDA公布的14項癥狀作為主要終點進行評估將不能獲得陽性結果。而采用5項核心癥狀抗病毒藥物可以縮短病程約1天左右，而且針對每一項癥狀評分也獲得相同的獲益。因此，不斷變化的外部環境不僅是VV116研究團隊需要面臨的，對其他新藥臨床試驗團隊也是一個重大考驗。

最后，在面對疫情重大壓力下，仍堅持高標準開展新藥臨床試驗的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開展嚴謹科學研究的團隊和受試者及家屬表示敬意，感謝他們為新冠患者診療進步所做的努力，不斷積累可靠循證依據，保障患者的臨床獲益。

VV116的藥理學特點

丁健

抗新冠病毒藥物是有效應對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎上，出臺二十條優化措施和疫情防控新十條，實施疫情更加科學精準防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發、生產和儲備。口服小分子抗新冠病毒藥物具有使用方便、可及性好等方面的優勢，將在當前和今后疫情防控中發揮重要作用。

這項由上海瑞金醫院趙任教授、上海仁濟醫院皋源教授和上海瑞金醫院寧光教授牽頭，7家來自上海的醫院參與的“VV116與奈瑪特韋-利托那韋口服治療Covid-19比較”的臨床研究結果表明，VV116與帕羅韋德（Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋）對比，在患者持續臨床恢復時間、病毒核酸轉陰等方面，VV116均非劣于Paxlovid，且不良事件的發生率低于Paxlovid [1]。

VV116是中國科學院上海藥物研究所與中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所等單位共同研發的一款新型口服核苷類抗新冠病毒小分子藥物。VV116研發團隊已經發表的部分臨床前研究結果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能濃度依賴地抑制新冠病毒RNA復制酶（RdRp）的活性，IC50約為0.67 μM；在Vero E6細胞模型中，VV116表現出較強的抑制新冠病毒原始毒株復制的活性，EC50約為0.35 μM；在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116經口給藥50 mg/kg，一天兩次，連續5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron變異株上也顯示了有效的抗病毒活性，EC90約為0.64 μM [3]。

臨床前研究結果還表明，VV116安全性良好，且Ames試驗、染色體畸變試驗及體內骨髓微核試驗結果均為陰性，無遺傳毒性風險[2,4]。在國內完成的三項1期臨床研究中，單次給藥劑量最高達1200 mg、多次給藥劑量最高達600 mg（一天兩次，連續5.5天）。這些試驗結果表明，VV116安全性良好，未觀察到嚴重的三級以上的不良事件（AE）[4]。

RNA復制酶作為病毒轉錄復制的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發的重要靶標之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對此靶標研發的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，該項VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進一步驗證了VV116治療omicron變異株感染患者的有效性和安全性。